Imunidade inata e o sistema complemento

 Olá pessoal, hoje eu trago mais um tema em imunologia, a imunidade inata e o sistema complemento:

As três fases da infecção inicial:

Os patógenos infectam o corpo por diversas vias:

A propagação dos patógenos geralmente são contidas pelas células do sistema imune:

As barreiras contra a infecção:

I. Barreira epitelial

• Geralmente ocorre pela superfície epitelial interna;

• Superfície externa possui camadas protetoras secas;

• Na ausência de rupturas/ferimentos, patógenos atravessam o epitélio pela interação com moléculas na superfície ou aderem/colonizam a superfície;

• Esta união permite que o patógeno infecte/danifique a célula epitelial e a fixação.

• Mucosa epitelial: interior do epitélio, secreta muco rico em glicoproteínas (mucinas);

• Função do muco: proteção, pois microrganismos recobertos com muco são impedidos de aderirem;

• No intestino: adesão também é dificultada pelo peristaltismo.

• Substâncias microbicidas nos epitélios de superfície de vários organismo, inclusive insetos:

- No intestino delgado (células de Paneth) - peptídeos que danificam membrana celular bacteriana;

- Epitélio da pele - peptídeos que danificam membrana celular bacteriana;

- Trato respiratório - peptídeos que danificam membrana celular bacteriana;

- Pulmão - fluido com proteínas surfactantes, realizam opsonização (recobrimentos de partículas com proteínas que facilitam fagocitose).

• Flora normal: colicinas (antibacterianos produzidos por Escherichia coli).

II. Macrófagos:

• Encontrados em tecidos conectivos, trato gastrointestinal, pulmão, vasos sanguíneos no fígado (células de Kupffer), baço etc;

• Maior família são os neutrófilos, abundantes no sangue, mas ausentes em tecidos saudáveis;

• Macrófagos são os primeiros a encontrar os patógenos onde rapidamente há recrutamento de neutrófilos;

• Reconhecimento de patógenos: moléculas na superfície discriminam moléculas na superfície do patógeno e do hospedeiro. Exemplos: receptor de manose; receptor de lipopolissacarídeo;

• Reconhecimento pode ser por receptores para o complemento também;

• Fagocitose é um processo ativo:

1. Macrófago reconhece superfície do patógeno;

2. Membrana envolve patógeno;

3. Vesícula acidifica (fagossoma);

4. Fagossoma + lisossoma = fagolisossoma.

• Interação patógeno-macrófago induz liberação de citocinas e outros mediadores de inflamação no tecido, atraindo neutrófilos e proteínas do plasma;

• Indução ocorre também em célula dendríticas importante na imunidade adaptativa;

• Pus: bactérias piogênicas; neutrófilos mortos;

• Neutrófilos: vida curta (morrem após fagocitose);

• Macrófagos: vida longa.

• Macrófagos/neutrófilos produzem várias substâncias tóxicas aos microrganismos;

• Produção: respiração oxidativa.

Patogênicos X Não patogênicos:

I. Patógenos possuem estratégias de fuga dos fagócitos:

•  Bactérias extracelulares se recobrem com cápsula de polissacarídeo não reconhecida pelo fagócito;

•  Micobactérias: crescem nos fagossomas e inibem a fusão com lisossoma.

II. A inflamação:

• Citocinas: induzem diversas respostas não adaptativas nos primeiros dias após infecção (inflamação);

• Inflamação possui três papéis fundamentais:

- Moléculas efetoras adicionais e células no local para aumentar ação dos macrófagos;

- Forma barreira física para prevenir infecção;

- Promove reparo dos tecidos danificados.

• A inflamação é iniciada pela resposta dos macrófagos aos patógenos.

III. A resposta inflamatória:

1. Aumento do diâmetro vascular e aumento do fluxo sanguíneo local - CALOR e RUBOR;

2. Células endoteliais produzem moléculas de adesão para leucócitos que aderem e migram aos tecidos (extravasamento);

3. No local são atraídos neutrófilos, monócitos (que se diferenciam em macrófagos), eosinófilos, linfócitos;

4. Aumento da permeabilidade vascular;

5. Saída de fluido e proteínas do sangue (inchaço) - DOR e EDEMA.

• Mudanças são induzidas por mediadores inflamatórios produzidos por macrófagos:

- Prostaglandinas;

- Leucotrienos;

- Fator ativador de plaquetas (PAF);

- Citocinas (exemplo: TNF-α)

- Quimiocinas.

• E por cascata do complemento:

- Aumenta permeabilidade vascular;

- Induz expressão de moléculas de adesão;

- Quimioatraente para neutrófilos e monócitos;

- Ativa fagócitos e mastócitos, que liberam moléculas inflamatórias.

• Em caso de ferimento:

- Vasos sanguíneos induzem cascatas enzimáticas protetoras;

- Sistema quinina: produz muitos mediadores, como a bradicinina (peptídeo vasoativo): aumento da permeabilidade vascular; permite influxo de proteínas plasmáticas; dor ajuda limitar a propagação do patógeno.

- Sistema de coagulação: formação de coágulo - evita entrada de patógeno no sangue.

O sistema do complemento:

• Descoberto como componente termossensível do plasma que aumenta a opsonização por anticorpos;

• Sistema do complemento: várias proteínas que reagem para opsonizar e induzir respostas inflamatórias:

- Várias proteínas são proteases que se autoativam por clivagem proteolítica (chamadas de zimógenos);

- Precursores são encontrados em fluidos corporais e tecidos sem efeito adverso;

- Ativação pode ocorrer por três vias.

• Resumo dos principais componentes e ações das três vias de ativação do complemento:

 Três vias de ativação do complemento são definidas. Embora diferenciem-se no modo de ativação e nas primeiras reações da cascata, todas levam à ativação de C3, à deposição de C3b na superfície do patógeno e ao recrutamento de mecanismos efetores similares para a destruição do patógeno. A via que atua no início da infecção é a via alternativa de ativação do complemento. Uma segunda via, a via da lectina de ativação do complemento, também faz parte da imunidade inata, mas é induzida pela infecção e leva algum tempo para ser ativada totalmente. A terceira via, a via clássica de ativação do complemento, faz parte tanto da imunidade inata quanto da adaptativa e requer a ligação do anticorpo ou de uma proteína do sistema imune inato, chamada de proteína C-reativa, à superfície do patógeno. Os nomes das vias refletem a ordem de sua descoberta científica - a via clássica foi a primeira a ser descoberta, seguido da via alternativa e, por último, a via da lectina. O nome complemento foi cunhado porque, na via clássica de ativação do complemento e de destruição do patógeno, as funções efetoras proporcionadas eram vistas como "complementares" à função de ligação dos anticorpos ao patógeno. 

A via clássica:

• C1: o primeiro complexo da via clássica, proteína ligadora de açúcar dependente de cálcio da família das colectinas (domínios semelhantes ao colágeno e lectina);

• Resumo da fase inicial da via clássica:

Correção: na verdade C4b,2a é uma C3 convertase ativa, pois é C2a que se liga a C4b.

• As bactérias encapsuladas são englobadas de modo mais eficiente pelos fagócitos quando revestidos com anticorpos e C3b;

A via da lectina:

• Indução da via da lectina é pela lectina ligadora de manose que se liga a uma serino protease que é semelhante ao complexo C1; 

• Resumo da via da lectina: semelhante à via clássica, mas substitui C1 pelo complexo lectina/serino protease:

A via alternativa:

• A via alternativa do complemento amplifica a deposição de C3B no patógeno obtida pela via clássica:

Relação entre as três vias:

Distribuição e função dos receptores das proteínas do complemento:

A anafilotoxina C5a aumenta fagocitose dos opsonizados:

O CR1 dos eritrócitos auxilia a eliminar os complexos imunes:

Pequenos fragmentos podem induzir respostas inflamatórias locais:

O C1INH inibe os primeiros estágios da via clássica de ativação do complemento:

As proteínas ligadoras de C4 e o fator H inativam as convertases C3 e C5, respectivamente:

CD59 impede a montagem dos componentes terminais do complemento em um poro de membrana:

Referências

Parham, Peter et al. O sistema imune. 3. ed.-. Porto Alegre: ARTMED, 2011.