Embriologia humana I: períodos pré-embrionário e embrionário

  Olá pessoal, hoje eu trago a primeira parte dos tópicos importantes em embriologia humana.

SUMÁRIO

1. Períodos do desenvolvimento humano (duração e eventos marcantes de cada período);
2. Processos da primeira semana do desenvolvimento humano (particularidades do tipo de clivagem; cavitação, blastogênese e estrutura/componentes do blastocisto);
3. Implantação (classificação e etapas, papel do cito e do sinciciotrofoblasto; alterações no saco coriônico – córion liso e viloso);
4. Gastrulação – linha primitiva (por quais processos se origina, função e destino);
5. Etapas da formação, papel e destino da notocorda;
6. Diferenciação do mesoderma intra-embrionário e seus derivados (mesoderma paraxial - somitogênese; formação do celoma intra-embrionário; formação do sistema cardiovascular);
7. Neurulação (etapas, comparação com os outros grupos, diferenciação das vesículas encefálicas; defeitos relacionados à falha na neurulação);
8. Cristas neurais (formação e derivados);
9. Papel dos anexos embrionários;
10. Estrutura placentária (componentes fetais e maternos; componentes da barreira placentária e permeabilidade/trocas placentária);
11. Conceito de Período crítico para o desenvolvimento dos órgãos e sistema (relevância do período embrionário);
12. Fator crítico para a viabilidade fetal;
13. Tipos de gemelaridade.

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 Períodos do desenvolvimento embrionário humano: a gestação dita real dura 38 semanas (266 dias) após a fertilização; a gestação dita clínica é contabilizada a partir do último período menstrual normal (UPMN): 40 semanas (280 dias).

1. Período pré-embrionário: 1. ª e 2. ª semanas => concepto ou pré-embrião;
2. Período embrionário: 3. ª a 8. ª semana => embrião;
3. Período fetal: 9. ª a 38. ª semana => feto.

PRIMEIRA SEMANA

 A fertilização ocorre na ampola tubária e marca a ativação do metabolismo do óvulo. Ocorre o bloqueio à poliespermia, o término da meiose II com a liberação do segundo corpúsculo polar bem como o início do desenvolvimento embrionário. Inicialmente não há fusão dos pró-núcleos feminino e masculino, o espermatozoide contribui com os centríolos e com o genoma - restaurando a diploidia.

 Posteriormente, o ovo oligolécito sofre clivagem holoblástica igual rotacional. As divisões celulares são assincrônicas e lentas - uma divisão a cada 12-24 horas. A transcrição é precoce e já começa com 2-4 células. 

 A partir da terceira divisão também já ocorre a compactação – processo de adesão das células externas da mórula (16 a 32 células). São originadas duas populações celulares que terão destinos diferentes: os blastômeros externos são aderidos através de junções de oclusão e adesão (tornando-se polarizados), enquanto que os blastômeros internos se associam por junções de comunicação.

 Têm-se a formação do blastocisto no 4° dia após a fertilização, ocorre acúmulo progressivo de líquido no interior do concepto (através da ATP-ase Na+/K+, nas células externas, com o bombeamento de Na+ para o interior, a água entra por osmose). Assim origina-se a cavidade blastocística através desse processo de cavitação. Têm-se duas linhagens celulares:

• Trofoblasto ou trofoectoderma: células externas => originará tecidos extra-embrionários, que formarão a parte fetal da placenta;
• Embrioblasto ou massa celular interna: células internas => originará o embrião.

 A partir do 5° dia, o blastocisto já começa a eclosão: digestão da zona pelúcida através de proteinases. O blastocisto também tem diálogo molecular com a mãe, através da secreção de beta hCG, Interleucinas IL-2, IL-4R, etc. O beta hCG evita a degradação do corpo lúteo, que agora é dito gravídico, o que mantém a gravidez através da secreção de estrógeno e progesterona, ele regredirá no 5° e 6° mês quando a placenta assumir a produção hormonal.

 Com isso, chega a hora do concepto se implantar (nidação). A janela de implantação é o período de máxima capacidade de receptividade do endométrio (20° ao 23° dia do ciclo menstrual, durante a fase secretora; seis dias após pico de LH). Essa janela ocorre devido ao estrógeno e progesterona e expressão de LIF(Fator inibidor de leucemia), também pelo surgimento de pinopódios nas células epiteliais uterinas e mudanças na expressão de metaloproteinases. A zona normal de implantação do

blastocisto é a parede superior e posterior da cavidade uterina, a gravidez ectópica ocorre quando há implantação em local errado.

 Diferentemente do que ocorre em certos mamíferos de implantação superficial, onde o córion se adere ao endométrio, em gorilas e humanos a implantação é dita intersticial.Assim, o embrião invade o endométrio, e a placenta acaba por ser um órgão misto (com uma parte fetal e uma parte materna), havendo perda de sangue no parto. Das gestações perdidas, 75% são por falhas na implantação.

1. Aposição ao endométrio: 5° dia após a fertilização, ocorre interações moleculares entre o polo embrionário do blastocisto e o endométrio, o que desencadeia mudança nas células trofoblásticas, que passam a exibir microvilos, e nas células epiteliais do endométrio, que passam a exibir projeções ou pinopódios - o embrião pode ser facilmente removido, pois ainda não há adesão;
2. Adesão ao epitélio endometrial: adesão dos microvilos da superfície do trofoblasto com as células epiteliais do endométrio; é mediada por glicoproteínas de superfície (caderinas) e receptores para EGF e para LIF e Interleucina-1;
3. Invasão da camada esponjosa do endométrio: nessa etapa o embrião passa a ser um disco didérmico (epiblasto e hipoblasto) e o trofoblasto pode ser diferenciado em citotrofoblasto (camada de células mitoticamente ativas que perdem contato e se fundem originando o sinciciotrofoblasto) e sinciciotrofoblasto (massa multinucleada sem limites celulares que auxilia na invasão endometrial, pois produz enzimas hidrolíticas (colagenases, metaloproteinases) que degradam a matriz extracelular, também secreta fatores que causam a apoptose das células epiteliais do endométrio).

SEGUNDA SEMANA

 No 7°-8° dia, células do epiblasto sofrem cavitação originando a cavidade amniótica. Enquanto o sinciotrofoblasto se expande e erode um caminho no estroma endometrial, à medida que envolve o embrião e fagocita células apoptóticas, reabsorvendo proteínas, açúcares e lipídeos formados por elas.

 No 9° dia, a invasão é completa e começam a surgir lacunas com fluidos e secreções uterinas no sinciciotrofoblasto. As células das bordas do epiblasto, designadas amnioblastos, se deslocam em direção ao polo embrionário revestindo a cavidade amniótica. Começa a surgir o saco vitelínico, as células da periferia do hipoblasto começam a proliferar e a migrar para revestir internamente o citotrofoblasto. Estas células tornam-se achatadas e irão formar uma fina membrana, designada endoderma extraembrionário ou membrana de Heuser.

 No 10°-11° dia, quando o mesoderma extraembrionário recobre totalmente a cavidade blastocística, ela passa a ser chamada de saco vitelínico primário, logo começa a surgir o mesoderma extraembrionário, através da secreção de um material acelular com fibras reticulares frouxas e células dispersas, originadas do hipoblasto e saco vitelínico primário. À medida que o sinciciotrofoblasto se

expande e erode os capilares maternos, as lacunas trofoblásticas se enchem de sangue materno. Estes espaços contendo sangue materno irão originar os espaços intervilosos da placenta.

 No 11°-13° dia, as lacunas trofoblásticas continuam a se anastomosar com os capilares maternos. No mesoderma extraembrionário surgem espaços que coalescem para formar uma cavidade única dita celoma extraembrionário ou cavidade coriônica.

 No 12°-13° dia, ocorre a formação do saco vitelínico secundário ou definitivo. As células do hipoblasto começam a proliferar novamente e a migrar adiante. À medida que essas novas células migram, as antigas são empurradas para a extremidade oposta. O mecanismo pelo qual o saco vitelínico primário é empurrado e deslocado não é bem conhecido, mas ele se separa da parte que se mantém associada ao concepto e colapsa em algumas vesículas exocelômicas, que posteriormente se degeneram.

 O saco vitelínico em mamíferos placentários não exibe as mesmas funções que em peixes e

répteis, mas desempenha importantes funções. Seu mesoderma é o sítio inicial de formação de vasos

e células sanguíneas (hematopoese), a partir do endoderma são originadas as células germinativas. Após a 4. ª semana seu crescimento é superado pelo crescimento do concepto e ele desaparece até o nascimento e sua persistência leva anomalias do trato digestório.

 No 14°-15° dia, a cavidade coriônica se expande e o saco coriônico aumenta. O embrião didérmico

conecta-se com a parede do saco coriônico por uma região de mesoderma extraembrionário - o pedículo embrionário.

TERCEIRA SEMANA

 A partir da terceira semana já nota-se a gastrulação, que ocorre pela formação da linha primitiva e resulta num disco tridérmico com três folhetos germinativos (endoderme, mesoderme e ectoderme). Outros processos são a formação da notocorda, a formação do alantoide e o início da formação das células sanguíneas.

 No 15° dia, já observa-se a formação da linha primitiva, ela define os eixos corporais (céfalo-caudal; médio-lateral; esquerdo-direito; dorso-ventral). A linha primitiva é um espessamento na superfície dorsal do epiblasto que surge inicialmente no futuro lado caudal. 

 No centro da linha ocorre uma invaginação, o sulco primitivo, ela alonga–se no sentido do eixo caudo-cefálico, chegando a ocupar metade do comprimento do concepto. Na sua extremidade cefálica observa-se um acúmulo de células – o nó primitivo e a concavidade neste local é a fosseta primitiva. Ao contrário do que ocorre em outros grupos para formação do mesoderma onde camadas de células migram em camadas, em humanos as células ingressam individualmente após transformação epitélio-mesequimal e passam a se posicionar internamente. Assim que as células mesodérmicas assumem

sua posição o concepto passa a ser composto de três folhetos (disco tridérmico).

 A linha primitiva forma mesoderma até o início da 4. ª semana. Depois, o seu tamanho relativo diminui e ela degenera e desaparece, ao final da 4. ª semana, nessa semana o embrião alonga. Se a restos da linha primitiva persistem – formam se os teratomas sacrococcígeos, tumores com células pluripotentes.

 Também há formação da notocorda, importante pois:

1. determina o eixo longitudinal do embrião e lhe confere sustentação;
2. tem importante papel indutor sobre a ectoderme levando à diferenciação da placa neural;
3. indica o local dos futuros corpos da vértebras;
4. serve de base para o desenvolvimento do esqueleto axial (ossos da cabeça e vértebras);
5. irá degenerar e se tornar o núcleo pulposo dos discos intervertebrais.

 As células que migram pela fosseta primitiva e se mantém na linha mediana irão originar:

• Placa pré-cordal: massa compacta de mesoderma;
• Processo notocordal: primeira fase de desenvolvimento da notocorda – que depois se transforma na notocorda verdadeira.

 Formação da notocorda:

1. Inicialmente bastão compacto;
2. Formação do processo notocordal (cavitação);
3. Fusão da sua região ventral com o endoderma;
4. Formação da placa notocordal;
5. A placa notocordal se curva para formar a notocorda;
6. O endoderma se torna contínuo novamente;
7. Origem de bastão compacto.
   

 Na diferenciação do mesoderma, as células do epiblasto são pluripotentes e são especificadas durante sua migração ou após sua chegada no destino. A placa pré-cordal tem função mal compreendida, mas auxilia a formar a membrana buco-faríngea, serve de centro de sinalização cranial do tubo neural e forma o mesênquima da região da cabeça.

QUARTA SEMANA

 A partir daqui já começa ocorrer a formação dos primórdios da maioria dos sistemas: sistema nervoso central (formação de tubo neural e as vesículas encefálicas primárias e secundárias; formação das cristas neurais), diferenciação do mesoderma (mesoderma notocordal; mesoderma paraxial – somitogênese; mesoderma lateral – delaminação e formação do celoma; mesoderma intermediário - rins e gônadas; mesoderma cardiogênico), desenvolvimento do sistema circulatório; dobramento do embrião.

 Quanto à diferenciação da mesoderme, o mesoderme intra-embrionário se divide em:

• placa pré-cordal e cabeça: na região cefálica, a mesoderme da placa pré-cordal, mesoderma da cabeça junto com as células da crista neural, irá formar ectomesênquima e originará a musculatura da face, mandíbula e garganta;
• cardiogênico;
• notocorda;
• paraxial: faz parte do tronco, se diferenciará em somitos (esclerótomo - origina vértebras e costelas; dermátomo - origina a derme; miótomo - origina músculos esqueléticos);
• intermediário: faz parte do tronco, se diferenciará em rins, gônadas, ductos e glândulas acessórias;
• lateral: faz parte do tronco; se diferenciará em tecido conjuntivo, músculo das vísceras, membrana pleural, pericárdio, peritônio, coração primitivo, sangue, células linfoides e baço. É contínua com o mesoderma extraembrionário e possui duas lâminas (lâmina somática e esplâncnica): somatopleura (mesoderma parietal ou somático + ectoderme) e esplancnopleura (mesoderma visceral ou esplâncnico + endoderme).

 O celoma se forma pelo surgimento de espaços celômicos que coalescem e originam o celoma intra-embrionário em forma de ferradura.

 Com relação à somitogênese, os somitos se formam progressivamente no sentido craniocaudal, a partir do 20° dia, numa taxa de 3 a 4 pares por dia. Os somitos são condensações do mesoderma paraxial

em forma de blocos e são transitórios, mas estabelecem a organização e segmentação do corpo.

 Na região da cabeça formam-se apenas os somitômeros - não se segmenta. Irá se associar com as células das cristas neurais para constituir o ectomesênquima. 

 As fases de diferenciação dos somitos está relacionada a subpopulações migratórias que dependem dos fatores a que estão expostas e passam por transformações epitélio-mesenquimais.

1. Somito epitelial: região ventro-medial; fatores da notocorda e tubo neural
2. Diferenciação do dermomiótomo e do esclerótomo: esclerótomo é o primeiro componente que se separa e origina esqueleto axial (ossos do crânio, coluna vertebral, esterno e costelas); o esclerótomo se divide em segmentos caudal e cranial, o segmento cranial de cada esclerótomo se recombina com o segmento caudal do esclerótomo craniano seguinte para forma a vértebra rudimentar;
3. Permanecimento do dermomiótomo;
4. Diferenciação do dermátomo e do miótomo: o dermátomo é uma região de células que se separa posteriormente e migra em direção a ectoderme para originar a derme e o miótomo origina a musculatura associada ao esqueleto axial e a musculatura dos membros.

 Dessa forma, em humanos formam-se 42 a 44 pares de somitos, contudo os mais caudais desaparecem ou sem fundem resultando na contagem final de 33:

• 4 somitos da região occipital – fundem-se para formar o osso occipital, parte occipital do crânio – músculos oculares e da língua;
• 8 somitos cervicais – o primeiro funde-se ao occipital para formar a base do crânio – 7 vértebras cervicais, musculatura e derme associada;
• 12 somitos – 12 vértebras torácicas, musculatura e ossos da parede toráxica, derme, musculatura dos membros;
• 5 somitos lombares – 5 vértebras lombares, derme abdominal, musculatura abdominal, musculatura dos membros inferiores;
• 5 somitos sacrais – formam o sacro, derme e musculatura associada;
• 3 somitos coccígeos – forma o cóccix.

 A neurulação começa pela indução neural pelo organizador - células da notocorda secretam noggin,

cordin e folistatina, que inibem a ação de BMP (já que a diferenciação da ectoderme em epiderme requere a ação de BMP). A placa neural se alonga progressivamente e se torna mais larga no lado cranial, ela continua a se alongar e começa a fase de modelagem onde tem-se várias etapas:

1. Placa neural;
2. Moldagem da placa neural pelas pregas neurais (devidas ao ponto de articulação mediano, MHP) e pelo sulco neural;
3. Fusão das pregas neurais pela aproximação devido a pontos de articulação dorsolaterais (DLHP);
4. Existem 5 pontos de fechamento do tubo neural, sendo o nível occipitocervical no 22° dia o primeiro sítio de fechamento;
6. A neurulação secundária ocorre com o fechamento do neuróporo caudal nível do somito 31 (ponto 5), assim forma-se o broto caudal e o cordão medular que irá formar a parte caudal do tubo neural, depois ocorre a cavitação do cordão medular;
7. O neuróporo anterior fecha no dia 24 e o posterior fecha no dia 26, a anencefalia ocorre quando o neuróporo anterior não se fecha, enquanto que a spina bifida ocorre quando o neuróporo posterior não se fecha - defeitos de fechamento no tubo neural ocorrem em 1/1000 nascimentos, o fechamento é mediado pelo ácido fólico (vitamina B9) e pelo colesterol (sinalização da via Sonic Hedgehog, uma homenagem ao personagem dos jogos!);
8. Importante lembrar da presença das cristas neurais.

 Posteriormente, ocorre a diferenciação do tubo neural e a formação das vesículas encefálicas: mielencéfalo, metencéfalo, mesencéfalo, diencéfalo e telencéfalo. A flexura cranial ocorre na região do mesencéfalo.

 Tratando mais especificamente das cristas neurais, elas constituem o quarto folheto germinativo

embrionário. São formadas por células que se caracterizam por uma grande capacidade de migração e

heterogeneidade fenotípica, podendo originar diferentes tipos celulares. 

 Na região cefálica, as cristas neurais são originadas por células que migram antes do fechamento do tubo neural por transição epitélio mesenquimal. No tronco, as cristas neurais são originadas quando à medida que as pregas se aproximam, as células dispostas ao longo das cristas de cada prega neural se desprendem e migram antes do fechamento do tubo neural por transição epitélio-mesenquimal. Quando o tubo se separa da ectoderme as células das cristas neurais migram dorsolateralmente, formando uma massa achatada. Posteriormente se separa em partes direita e esquerda.

 Na região cefálica, elas contribuem para formação de:

• Nervos ópticos, músculos da íris, parte da córnea
• Esqueleto craniofacial;
• Neurônios de nervos cranianos;
• Células gliais;
• Melanócitos;
• Músculos da face;
• Dentes.

 Na região do tronco, elas:

• Agregam-se lateralmente ao tubo neural formando gânglios espinhais da raiz dorsal;
• Pela região dorsal, através da derme em formação, passam pela lâmina basal e vão para ectoderme originar os melanócitos;
• Pela região ventral, passam pela metade anterior de cada somito originando: gânglios simpáticos; gânglios parassimpáticos do trato gastrointestinal; medula da suprarrenal; células da glia; células de Schwann.

 Em humanos, o alantoide surge por volta do 16° dia, como um pequeno divertículo (evaginação) da

parede caudal do saco vitelínico, próximo ao pedículo do embrião. Diferente de aves e répteis, em humanos permanece pequeno porque a placenta e o saco amniótico assumem suas funções.

 Voltando-se para a formação do sistema cardiovascular, é importante relembrar a formação dos vasos

sanguíneos no final da terceira semana, os vasos sanguíneos começam a se formar a partir das ilhotas angiogênicas no mesoderma do saco vitelínico (sítio inicial de hematopoese). Enquanto que o coração origina-se no mesoderma esplâncnico da área cardiogênica próxima à placa pré-cordal, na forma de primórdios tubulares (tubos endocárdicos). 

 No 19° dia, formam-se dois tubos endocárdicos (compostos por endotélio), que com o dobramento lateral do embrião se fundem na sua região mediana para formar o tubo cardíaco primário no 21° dia, composto por endotélio, geleia cardíaca e miocárdio (no 22° dia já é possível identificar batimentos cardíacos). Entre a 4. ª e 8. ª semanas, esse tubo sofre um processo de dobramento, remodelação e septação que origina as quatro câmaras cardíacas - no 28° dia o dobramento está completo.

 O coração apresenta 167-175 batimentos/min na sétima semana e essa taxa declina gradualmente até alcancar 140 batimentos/min no nascimento.

 Outro evento importante é o dobramento do embrião, neste Período o embrião passa de uma forma discoide (disco trilaminar) para uma conformação cilíndrica através de dobramentos antero-posteriores (pregas cefálica e caudal) e laterais (pregas laterais). Origina o padrão de “tubos dentro do tubo”.

 Decorre do crescimento diferencial de diversas regiões do embrião, particularmente o disco embrionário (dobras laterais), tubo neural e âmnio (envolve a parte ventral do embrião), enquanto o saco vitelínico não (formação do pedículo vitelínico – conectado ao intestino médio).

 O deslocamento ventral do pedículo embrionário e alantoide formará o centro do cordão umbilical, enquanto que a fusão das extremidades laterais do disco formarão o celoma intra-embrionário. Com o aumento da quantidade de líquido amniótico, o âmnio cresce até que ocorra a fusão dele com o córion liso (membrana âmnio-coriônica).

 O alantoide também tem papéis importantes:

• Formação inicial do sangue;
• Os vasos sanguíneos do alantoide formarão as artérias e veia umbilicais;
• Desenvolvimento da bexiga;
• 12. ª sem: se transforma no úraco;
• 12. ª-20. ª semanas: obliteração – origina o ligamento umbilical mediano.

 

QUARTA SEMANA (recapitulação)

• 23 dias (1 - 1,5 mm): embrião piriforme, processo notocordal, canal neuroentérico, pregas e sulco neural;
• 25 dias (1,5 – 2,5 mm): formação dos somitos (1-3), membrana bucofaríngea e celoma intra-embrionário;
• 28 dias (2 – 3,5 mm): arcos branquiais, ruptura da membrana bucofaríngea e 4-12 somitos;
• 29 dias (2,5 - 4,5mm): fechamento do neuróporo anterior, placódeo nasal, vesícula ocular e 12-30 somitos.

QUINTA SEMANA

SEXTA SEMANA

• Primórdios dos dedos;
• Raios digitais;
• Olhos;
• Pigmento da retina;
• Pavilhão auricular;
• Intestino na parte proximal do cordão umbilical;
• Respostas reflexas ao toque.

SÉTIMA SEMANA

• Dedos em formação;
• Redução da comunicação entre o intestino primitivo e o saco vitelínico (pedículo vitelínico);
• Parte do intestino na região próxima do cordão umbilical;
• Ossificação dos membros superiores.

OITAVA SEMANA

• Plexo vascular no couro cabeludo;
• Região dos membros diferenciadas;
• Ossificação dos membros inferiores;
• Desaparecimento da cauda;
• Características nitidamente humanas.

NONA SEMANA

QUADROS-RESUMO

ESTÁGIOS DE CARNEGIE

DIAGRAMA DA DERIVAÇÃO TECIDUAL